Enzimoterapia

Tratament cu enzime

User Rating: 0 / 5

Star InactiveStar InactiveStar InactiveStar InactiveStar Inactive

Michael A Ueberall,1 Gerhard HH Mueller-Schwefe,2 Rainer Wigand,3 Ute Essner4

1Institutul de Stiinte Neurologice, Nuremberg, 2Centrul Interdisciplinar pentru Durere si Ingrijire Medicala Paliativa, Göppingen, 3Centrul Interdisciplinar de Reumatologie si Imunologie, Frankfurt, 4Consultanta O.Meany, Hamburg, Germania

Obiectiv: Pentru a compara eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea unei combinații de enzime orale (OEC) care conține enzime proteolitice și bioflavonoide vs diclofenac (DIC), un medicament antiinflamator non-steroidian neselectiv în tratamentul osteoartritei genunchiului.

Materiale și metode: Aceasta a fost o reanalizare specifica la nivel de pacient a datelor raportate de pacient ca urmare a studiile de grup paralele, realizate la intamplare in cazul pacientilor adulti cu osteoartrita moderata pana la severa a genunchiului tratați timp de cel puțin 3 săptămâni cu OEC sau CID.

Studiile corespunzătoare au fost identificate cu o literatură sistemică și o căutare in baza de date. Datele au fost extrase din raportul de caz original și reanalizate de o comisie de evaluare oarba. Principalul punct final a fost îmbunătățirea scorului indicelui algofunctional Lequesne (LAFI) la sfârșitul studiului vs.față de valoarea inițială. Punctele finale secundare adresate de ratele de răspuns LAFI, tratamentul legat de schimbările de intensitate a durerilor, efecte adverse, și parametrii de laborator.

Rezultate: Au fost identificate șase studii clinice,care au înrolat în total 774 de pacienți, dintre care 759 au avut date peste valoarea initiala pentru analizele de siguranță, 697 (n = 348/349 cu OEC / CID) pentru intenția de tratament, 524 pentru analizele de eficacitate de protocol, și 500 pentru evaluarea de laborator. Scorurile LAFI - punctul final de eficacitate principal - a scăzut comparabil cu ambele tratamente si s-a imbunatatit cu ambele tratamente semnificativ față de valoarea inițială (OEC 12,6 ± 2.4 la 9.1 ± 3,9, DIC 12,7 ± 2.4 la 9.1 ± 4,2, mărimea efectului 0,9 / 0,88; P < 0,001 pentru fiecare). In paralel, miscarea legata de scala numerica de 11 puncte de evaluare a intensității durerii s-a îmbunătățit semnificativ (P <0,001) și comparabil cu ambele tratamente față de valoarea inițială (6,4 ± 1,9 / 6,6 ± 1,8) pana la sfarsitul studiului (3,8 ± 2,7 / 3,9 ± 2,5) . In general, 55/81 pacienți OEC / DIC din populatia de siguranta analizata (14,7% / 21,1%, P = 0,022) au raportat 90/133 efecte adverse apărute în timpul tratamentului, urmate de întreruperea prematură a tratamentului la 22/39 pacienți (5,9% / 10,2%, P = 0,030). Modificări ale parametrilor de laborator au fost semnificativ mai putine cu OEC vs DIC: în medie 18,8% vs 86,3% dintre pacienți au prezentat o scădere a hemoglobinei, hematocritului, sau a numărului de eritrocite (P <0,001) și 28,2% față de 72,6% au arătat o creștere in AST, ALT sau GGT (P <0,001).

Concluzie: In comparaţie cu DIC, OEC a aratat o eficacitate comparabila şi un profil de siguranţă si tolerabilitate superioara asociata cu un risc semnificativ mai mic de efecte adverse la tratament , referitoare la intreruperile de studiu și modificări ale parametrilor de laborator.
Cuvinte cheie: combinaţie de enzime orale, diclofenac, artroza, studiu clinic controlat, meta-analiza

Cadrul General

Osteoartrita (OA) genunchiului este cauza cea mai raspandita de handicap locomotor la nivel mondial, și afectează, în medie, 25% din populație în lumea occidentală, crescand pe masura inaintarii in varsta1,2. Aproximativ 80% dintre pacientii OA suferă de limitari in activitate datorate artritei, 25% nu pot efectua activități majore de zi cu zi, 14% dintre adulții cu OA la genunchi au nevoie de ajutor cu nevoile de rutina, iar 11% necesita ajutor cu ingrijirea personala3.

Recomandări pentru gestionarea OA la genunchi au fost emise de către diferite autorități științifice naționale, continentale și globale, precum și pentru diferențierea farmacologica dintre tratamentul de fond (de bază) și strategiile.tratamentului avansat4-11 . In timp ce abordările farmacologice de bază abordeaza predominant mecanismele condroprotectorii și antinociceptice, intervențiile avansate pentru pacienții cu OA la care aceste tratamente de fond au eșuat și care suferă de durere moderata pana la severa, se concentreza pe intervențiile anti-inflamatorii pentru a alina durerea și pentru a îmbunătăți funcționarea de zi cu zi și calitatea vieții.

Medicamentele orale nonsteroidale antiinflamatoare (NSAIDs) - cunoscute stiintific a fi extrem de eficace pentru durerea OA - sunt enumerate în mod tradițional ca agenți de primă linie în combinație cu recomandarea de a selecta cel mai adecvat neselectiv COX2 sau selectiv NSAIDs cu respect în ceea ce privește profilurile lor de siguranță și factorii individuali de risc asupra pacienților, bolilor concomitente, și conditiile medicale pentru a le imbunatati siguranta si tolerabilitatea acestora. In timp ce, în general, NSAIDs – COX2 selectiv sau nu sunt sigure atunci când sunt folosite in doze mici și pe termen scurt,12-14 sunt frecvent asociate cu efecte secundare semnificative și creșterea riscului de efecte adverse grave (EAs), implicand sistemele gastrointestinal (GI), cardiovascular, renal, în special atunci când sunt utilizate pe termen lung in doze mai mari la pacienții cu boli concomitente sau la vârstnici, cum este adesea cazul pacienților cu OA.15-17


În ultimele decenii, medicamentele complementare cu efecte COX-independente si anti-inflamatorii de alinare a durerii - cum ar fi o combinație de enzimă orală (OEC), constând din compuși naturali tripsina, bromelaină și trihidrat rutozida - a devenit din ce în ce mai populara în rândul pacienților cu OA în Europa și America de Nord. Spre deosebire de popularitatea si efectele sale benefice raportate de către pacienti, în condițiile practice de zi cu zi, dovezile științifice cu privire la eficacitatea acestuia rămân destul de limitate.


Mai multe studii clinice controlate au raportat uniform un profil de siguranta / tolerabilitate a OEC vs diclofenac (DIC), precum și eficacitatea ca analgezic și antiflogistic la pacientii cu OA.18-20 la genunchi . Cu toate acestea, dimensiunile eșantioanelor au fost mici, și datele de raportare și procedurile de evaluare a datelor au variat de la proba la proba, lăsând mai multe semne de întrebare în ceea ce privește transferabilitatea generală a acestor date de studiu in practica de zi cu zi.

Datorită acestei situații, consiliul de administrație al Asociației Germane de Durere (Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin [DGS]) și al Ligii Germane (Deutsche Schmerzliga [DSL]) a comandat Institutului pentru Neurostiinte, Algeziologie, si Pediatrie sa dezvolte un concept pentru și de a executa o meta-analiză individuală comună la nivel de pacient a datelor din studii clinice controlate comparand OEC vs DIC la pacienții cu OA a genunchiului.

Materiale si metode

Identificarea de studiu
Studiile corespunzătoare au fost identificate de Biblioteca Cochrane, Baza de date Cochrane de Recenzii sistematice, Medline (1966 incoace), EMBASE (1980 incoace), Science Citation Index, Rezumate International Pharmaceutical, și printr-o căutare in reviste și prin inregistrarile de la conferințe pentru studiile clinice controlate cu OEC. Bibliografii relevante au fost verificate, iar titularul autorizației de introducere pe piață și de înregistrare a produsului OEC (Mucos Pharma GmbH, Berlin, Germania) a fost contactat și i s-a cerut să ofere acces nelimitat la datele originale ale pacientului (IPD).

Studiile clinice au fost incluse numai în cazul în care: 1) au fost efectuate în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki și bunele practici clinice; 2) s-au conformat cerințelor etice și de reglementare naționale și locale relevante, valabile la momentul studiului; 3) au fost conduse prospectiv; 4) au fost bazate pe un studiu randomizat, dublu-orb; 5) au fost controlate în mod activ vs DIC; 6) pacienții au furnizat consimțământul lor în scris pentru colectarea, analizarea și eliberarea de date anonimizate înainte de înscrierea in studiu; și 7) accesul nerestricționat la datele brute inițiale au fost disponibile și acordate pentru a permite punerea în aplicare a unei reanalize reunite a IPD. Per total, șase studii au fost identificate că au îndeplinit criteriile de selecție menționate și pentru care datele brute a IPD au fost puse la dispoziție (vezi Tabelul 1) .19-24

Tabelul 1. Privirea de ansamblu asupra studiului si starea pacientului

Abrevieri: TMT, tratament; RND, randomizat; ITT, intenție de tratament; PP, per protocol; Lab, de laborator; OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; ETC, tablete acoperite enteric; NS, nu sunt semnificative.Tabelul 1

Caracteristicile Studiului

Proiect
Toate studiile au urmat un proiect de grup paralel, prospectiv, randomizat, activ controlat, dublu-orb și au fost efectuate în mai multe centre și diferite țări, în conformitate cu liniile directoare ale Bunele practici clinice. Medicația de studiu a fost preparata si data ca urmare a unei abordari double pentru a face medicamentele adecvate pentru proiectul de studiu dublu-orb.

Subiecti

Numărul de pacienți alesi la intamplare a variat de la 59 la 268 de subiecți. În total, au fost inrolati 774 de adulti de varsta mijlocie si varstnici cu OA moderata pana la severa la genunchi, care îndeplinesc următoarele criterii de includere - comune pentru toate studiile -: 1) vârstă ≥18 ani, 2) OA a genunchiului confirmata prin teste convenționale radiografie si /sau tomografie, 3) un puseu în articulația țintă verificată clinic printr-o umflare a genunchiului afectat dupa examinarea fizica, 4) un scor al indicelui algofunctional Lequesne (LAFI) > 10 (indicând o „foarte severă“ OA- legat de handicap), și 5) intensitatea durerii la genunchi legata de OA ≥3 pe o scală de evaluare numerică de 11 puncte (NRS11) care variază de la 0 („fara durere“) la 10 (“cea mai rea durere imaginabilä”). Criteriile de excludere care au fost comune pentru toate studiile identificate au fost: 1) prezența unei crize sau antecedente ale unui traumatism la genunchi relevant clinic, 2) infecții articulare, 3) intervenții chirurgicale articulare sau injectii intra-articulare („viscoterapie“), 4), poliartrita reumatoidă sau alte boli care provoaca artrite secundare (de exemplu, artrita psoriazică, sifilitic
neuropatie, boli metabolice osoase, osteoporoza), 5) tratament intra-articular sau sistemic cu corticosteroizi in timpul celor două luni anterioare, și 6) farmacoterapie sistemica
cu NSAIDs, inhibitori ai COX2 sau glucozamina / condroitina în termen de 2 săptămâni înainte de momentul inițial. În plus, subiecții cu boli clinice relevante GI, cardiovasculare, hepatice, renale, și / sau hematologice au fost exclusi, precum și 1) pacienții cu sensibilitate cunoscută la NSAIDs, enzime orale sau orice ingrediente ale medicatiei de studiu, 2) femeile gravide sau care alapteaza, 3) pacienții de sex feminin cu vârsta fertilă care nu iau metode adecvate de contracepție, și 4) pacienții care au participat într-un alt studiu clinic în ultimele 30 de zile. Consimțământul scris a fost obținut de la fiecare pacient înainte de înscrierea in studiu în urma unei explicații orale și scrise
despre scopul și riscurile potențiale ale studiului clinic

Tratamente
Medicația de studiu a constat din Wobenzym tablete cu acoperire enterică care conțin 48 mg de tripsină (pancreas de la porcine sau bovine; Chemical Abstracts Service [CAS] Numărul 9002-
07-7), 90 mg bromelină (din ananas [Ananas comosus]; numărul CAS 37189-34-7) și 100 mg trihidrat de rutozida (Rutin, din arborele pagoda japonez [Sophora japonica]; Numărul CAS 250249-75-3) per comprimat, DIC tablete cu acoperire enterică care conțin 50 mg DIC sodiu pe tabletă și potrivire placebo. Dozajul OEC a fost constant printre toate cele șase studii, și a constat în șase comprimate pe zi (două tablete, de trei ori zilnic), rezultând in total o activitate de livrare de enzime proteolitice OEC de 7,290 unități ale Federatiei Internationale Farmaceutice pe zi conform Comisiei Internaționale a Enzimelor Farmaceutice 25. Dozajul DIC a variat între studii: trei au avut un regim de referință de 150 mg doză de DIC(un comprimat, de trei ori pe zi) în prima săptămână, urmat de 100 mg DIC (un comprimat, de două ori pe zi)in perioada rămasa din tratament;19,21,22 in două studii au fost administrate 100 mg DIC (un comprimat, de două ori pe zi), în timpul întregii perioade de tratament;20,23 și într-un studiu s-au administrat 150 mg DIC (două tablete, de trei ori pe zi) pe parcursul intregii perioade de tratament24. Numai un studiu conținea un grup placebo pur, în plus față de OEC și DIC;24 celelalte cinci studii au fost controlate în mod activ.
Subiecții au fost repartizati aleatoriu pentru a primi de trei ori zilnic, fie un comprimat de DIC și două tablete de placebo sau două tablete de Wobenzym și un comprimat de placebo. Toate
intervențiile au fost identice în numărul total de tablete și aspect. Repartizarea aleatorie a subiecților la grupurile de tratament a fost realizată prin utilizarea listelor generate aleatoriu de calculator in ordinea de inscriere

Pe langa medicamentele de studiu și folosirea continua a aspirinei in doze mici zilnice pentru profilaxia cardiovasculară, nici un alt tratament antiinflamatoriu sau analgezic nu a fost permis
pe tot parcursul studiilor. Atunci când era necesar, paciențiilor li s-a permis să ia acetaminofen (500 mg per tabletă, de până la 2000 mg pe zi); cu toate acestea, au trebuit să oprească medicatia de salvare cu 24 de ore înainte de fiecare examinare programată. Tratamentele au fost administrate zilnic pentru o durată planificată de 3 săptămâni, în trei studii,19,21,22 6 săptămâni în două,20,23 și 12
săptămâni într-un singur studiu.24

Rezultatele privind eficacitatea

În toate cele șase studii, analizele primare de eficacitate au fost bazate pe auto-evaluarea durerii și a funcționalității articulatiei genunchiului afectat folosind LAFI. Analizele de eficacitate secundară adresată autoevaluării intensității durerii de genunchi la repaus (PIR) și intensitatea durerii în mișcare (PIM).

Evaluările de siguranță

Siguranta la medicamente a fost evaluată prin analize privind apariția, natura, severitatea, și relevanța la, precum și la tratamentul emergent AEs (TEAEs) apărut în timpul studiilor clinice, fie înregistrate în jurnalele pacientului sau comunicate în mod direct personalului de studiu. În plus, semnele vitale (tensiunea arteriala sistolica și diastolica in repaus, ritmul cardiac, și temperatura corpului) au fost înregistrate și probe de sânge pentru măsurătorile de laborator de rutina au fost luate la momentul inițial și la vizitele de sfârșit de studiu.

 Colectarea datelor și extracția IPD

După o evaluare atentă a materialelor de studiu colectate cu respect pentru integralitatea și calitatea acestora, datele fiecărui studiu original (brut) au fost extrase de două asociatii clinice de cercetare independente (oarbe pentru tratamentul de studiu clinic) folosind o formă de caz uniformă elaborata special pentru aceasta analiză. În timpul acestui proces, toți pacienții alesi aleatoriu cu formularul raportului de caz continand cel puțin o măsură ulterioara liniei de inceput au fost înregistrati, chiar și cei care au ramas in urma și / sau exclusi din analizele publicate ale studiilor originale (modificarea intenției de tratament). După acest transfer, ambele seturi de date pentru fiecare studiu au fost inregistrate în mod independent, în format electronic folosind un program de recunoaștere optică a caracterelor pentru inregistrarea datelor automate din formulare26 pline si comparate pentru a exclude orice incoerențe de extracție pentru a garanta 100% concordanță cu datele de studiu originale. În final, datele consolidate ale tuturor celor șase studii au fost unite într-o singură bază de date, care a construit baza pentru meta-analiza.

 Evaluarile de eficacitate

Evaluările de eficacitate au fost efectuate pe baza evaluarilor raportate de patient disponibile în toate studiile identificate pentru LAFI, PIR și PIM. LAFI este un chestionar al pacientului utilizat pe plan internațional validat pentru auto-evaluarea durerilor articulare legate de OA și de invaliditatea funcțională în viața de zi cu zi recomandat de Administratia Medicamenelor si Alimentelor din US și de Agentia Europeana a Medicamentelor.27,28
Acesta oferă o estimare a intensității durerii asociată cu articulația afectata, distanța maximă parcursa, și activitățile de zi cu zi, și este raportat ca un scor (indice) total variind de la 0 (fără
deteriorare) la 24 (cea mai rea posibilă deteriorare funcțională)29. PIR și PIM, bazat pe intensitatea durerii articulației genunchiului legata de OA pentru ambele condiții, au fost evaluate de către pacienți cu privire pe baza NRS11.

 Măsuri de siguranță și tolerabilitate

Evaluările de siguranță constau în monitorizarea tuturor TEAEs, colectate prin rapoarte spontane și vizite la pacienti. În studiile originale, TEAEs au fost colectate prin ambele chestionare direct
de către medici și prin rapoarte spontane la pacienti și au fost înregistrate la fiecare vizită. După extragerea datelor, toate TEAEs au fost uniform codificate cu Dicționarul Medical pentru Activități de Reglementare (versiunea 17.1)30 și evaluate pentru severitatea și relația cu medicația de studiu.

Măsurile de laborator
Analizele de laborator s-au axat pe schimbările parametrilor cunoscuți a fi afectati în mod direct sau indirect de NSAIDs legate de tratament, cum ar fi DIC. Parametrii de interes primar au fost hemoglobina, hematocritul și numarul hematiilor, precum și enzimele hepatice AST, ALT și GGT.

Analizele statistice

Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea și siguranța /tolerabilitatea OEC vs DIC pentru pacienții adulți care suferă de OA a genunchiului. Criteriile de eficacitate primara pentru aceste comparații au fost diferentele de tratament pentru îmbunătățirea LAFI la sfarsitul studiului, comparativ cu valoarea inițială. Punctul final principal de eficacitate a fost schimbarea absolută LAFI față de valoarea inițială. Ca urmare a recomandărilor lui Bellamy și colaboratorii și Tübach și colaboratorii, 3 puncte pe scala bruta LAFI au fost definite în mod formal ca margine noninferioara.31,32 Parametrii secundari de eficacitate au inclus 1) proporția răspunsurilor la LAFI (de exemplu, pacienții care au prezentat o ameliorare LAFI relevanta clinic, definita fie ca o imbunatatire relativa și /sau absoluta de ≥50% / ≥3 a punctelor de indice) la sfarsitul studiului vs momentul inițial, 2) absolută și relativă (procente față de momentul inițial) schimbarea in PIR
și PIM, 3), proporția de pacienți cu scutire de PIM egal cu sau peste diferența (MCID) importantă clinic de minim 2 puncte pe NRS 11 32 si 4) procentul acestor pacienți raportând o ameliorare de ≥30 și ≥50% față de valoarea inițială.
Obiectivul principal final de siguranță a fost procentul de pacienții cu TEAEs. Parametrii secundari de siguranță / tolerabilitate au acoperit procentele de pacienți cu TEAE-legat de intreruperile de studiu și spectrul și caracteristicile TEAEs raportate.
Punctul final principal al analizelor de laborator a fost proporția de pacienți din cadrul ambelor grupuri de tratament, care au prezentate o scădere combinată a hemoglobinei, hematocritului,
și numărului de eritrocite (luate ca măsuri indirecte pentru tratamentul pierderii de sânge prin leziunile subclinice ale mucoasei GI), precum și o creștere în toate cele trei enzime hepatice cheie
la sfarsitul studiului (luate ca un indicator pentru reacțiile hepatice la medicamente), indiferent de dimensiune. Punctele finale secundare au evaluat modificări absolute la sfârșitul studiului vs.
linia de bază și procentul de pacienți cu orice schimbare pentru fiecare parametru individual de laborator. Analizele de eficacitate au fost efectuate în primul rând pentru populația ITT, care a constat din toți pacienții alesi aleatoriu care au luat cel puțin o doză din medicația de studiu și care a avut cel putin o masura de eficacitate postdoza fata de momentul initial (abordare ITT modificata)

Pentru punctul final principal de eficacitate, suplimentar au fost efectuate analizele de protocol (PP) pentru a obține o privire mai conservatoare privind comparabilitatea efectelor tratamentului.
Analize de securitate bazate pe populația de siguranță, care a constat dintre toți pacienții alesi aleatoriu care au luat cel puțin o doză de medicația de studiu și au fost efectuate evaluări de laborator pentru toți pacienții alesi aleatoriu cu cel puțin un eșantion de sînge inițial (populație de laborator).
Datorită proiectului de explorare a acestei meta-analize IPD, nu au fost efectuate estimări oficiale ale marimii eșantioanelor. Interpolarea liniara a fost folosită pentru a impute scorurile lipsă și ultima metoda-observatie realizată pentru a imputa scorurile lipsă după intreruperea timpurie a tratamentului discontinuation.33,35 Ultimul set de date corespunzător ultimei observari realizate
a construit baza pentru toate analizele punctelor finale, primare și secundare. Pentru variabilele continue, statistici descriptive au fost rezumate de numărul de pacienți, media, abaterea standard (SD), intervalul de încredere de 95% (95% CI) din media și gama. Pentru variabilele categorice și ordinale, datele au fost cuprinse în funcție de frecvență și procentul (%) de participanți
în fiecare categorie; unde a fost cazul, au fost adăugate 95% CI.
Toate analizele de eficacitate, siguranta si tolerabilitate au fost efectuate sub forma unei abordări de o singură etapă pentru întregul eșantion al pacienului, ceea ce a permis ajustarea pentru orice eterogenitate printre studiile incluse. Pentru comparații între grupuri de variabile -continue / categorice- au fost utilizate testele t Student / testele Pearson c2. Pentru comparațiile din interiorul grupului (de exemplu, înainte și după), au fost efectuate probe pereche cu teste t. Toate testele statistice au fost efectuate folosindu-se nivelul de semnificație cu două fețe de 0,05 și s-au bazat pe o abordare a Holm-Bonferroni pentru a contracara problema multiplelor comparatii35,36
O abordare suplimentară în două etape a fost efectuată ca meta-analiză formală
pentru punctul final principal de eficacitate, și ambele populațiile de eficacitate au fost evaluate (ITT și PP) pentru a cuantifica cantitatea de eterogenitate între studiile incluse. Diferențele principale s-au bazat pe analize de covarianță (măsuri finale ajustate pentru scorurile de referință LAFI): egalitate 0, superioritate <0, inferioritate> 1). Teste pentru eterogenitatea cantitativă
au fost realizate folosind statisticile standard c2 și I2. Interacțiunea calitativă a fost evaluată de testul Gail-Simon.37 Dacă nu a existat nici o dovadă pentru o interacțiune calitativă (P≥0.2), a fost utilizat un model de efect fix conform lui Hedges și Olkin;38 altfel (P <0,2), un model de efect aleator a fost utilizat pentru a estima între varianta de studiu potrivit lui Der-Simonian și Laird.39,40
Toate evaluările și analizele au fost efectuate orb fără informații cu privire la calitatea de membru de tratament de grup sau medicatiei de studiu. Codurile de tratament au fost eliberate doar la sfârșitul procesului statistic și după finalizarea tuturor analizelor pentru a evalua diferentele intre grupuri.

Evaluarea erorii de selecție/publicare a studiului

Posibila eroare de publicare a fost evaluată cu procedura diagrama- palnie - introdusă de Light și Pillemer și discutată extensiv de Egger si colaboratorii - pe baza efectelor tratamentului
pentru analiza punctului final primar (diferența medie LAFI) și erorile standard corespunzătoare calculate în cursul procedurii pe două trepte. 41.- 43

 Etică

Datele din studiile identificate în mod pozitiv au fost incluse numai în aceasta meta-analiză IPD în cazul în care studiile originale au fost efectuate în conformitate cu principiile Declarației de la
Helsinki si Bunelor Practici Clinice, conform cerințelor etice și de reglementare naționale și locale relevante valabile la momentul studiului, au fost aprobate de către o organizație etică independentă
înainte de începerea studiului și consimțământul informat a fost obținut de la toti pacientii inclusi in studiu. Aceasta meta-analiza a fost evaluata și aprobata de către consiliile de administrație ale direcțiilor generale și DSL, și înregistrat în registrul de studiu de durere german (Gesellschaft für Schmerzmedizin 2015-0005-01) și în Rețeaua Europeană a Centrelor pentru Farmacoepidemiologie și Farmacovigilență (ENCePP) registrul electronic de studiu al Agenției Europeane pentru Medicamente (ENCePP / SDPP /12247).

 Rezultate
Populaţia de studiu

În general, aceste șase studii identificate și selectate pentru aceasta meta-analiza IPD controlata a inclus 774 pacienți (vezi Tabelul 1 și dispoziția pacientului în Figura 1). Un total de 759 pacienți
au primit medicația de studiu (n = 375 cu OEC și n = 384 cu DIC) și au acumulat datele liniei initiale de calificare pentru a fi inclusi în populația de siguranță. Dintre acestia, 536 (70,6%) au completat întreaga perioadă de observație: 270 (72%) cu OEC și 266 (69,3%) cu DIC. În cadrul analizei de siguranta a populatiei, 697 pacienți (90,1% din cei alesi la intamplare) - dintre care 348 au fost tratați cu OEC si 349 cu DIC – au înregistrat cel puțin o măsură de eficacitate ulterior liniei initiale, calificandu-se pentru includerea în populația ITT modificată pentru analiza eficacității. Un total de 523 de pacienți (67,6% din cei alesi aleator și 75,2% din ITT) au format populația PP
(n = 265 cu OEC, n = 258 cu DIC) și 500 de pacienți (64,6%) s-au prezentat cu inregistrari de laborator valabile și au fost totalizati ca și populație analizati in laborator (n = 247 cu OEC, n = 253 cu DIC).

Figura 1. Dispoziția pacientuluiFigura 1

 Abrevieri: OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; TEAEs, tratament efecte adverse emergente; FUP, tratament in continuare.

 Caracteristici de referinta demografice și clinice

Principalele caracteristici demografice și de referință pentru populația de siguranță sunt prezentate în Tabelul 2. În ciuda unor neomogenitati între studii, parametrii de bază au fost bine echilibrati între cele două grupuri de tratament, cu doar minore (și nesemnificative) diferențe între grupurile de studiu. Media de vârstă ± SD a pacienților a fost de 60.9 ± 10.2 ani. Vârsta pacientilor a variat între 52 și 63,5 ani și cu 127 pacienți (18,2%), aproape o cincime au fost mai in varsta de 70 de ani. Două treimi dintre pacienți (n = 477, 68,4%) au fost de sex feminin. In medie ± scor LAFI SD la momentul inițial a fost de 12,7 ± 2,3, și a variat de la 7 la 21 din grupul OEC și de la 6 la 21 pentru
grupul DIC. Media ± SD PIR și PIM au fost de 3,9 ± 2,3 și 6.5 ± 1.8 NRS11. Procentul corespunzator de pacienti cu scorurile PIR / PIM ≤ 3 NRS11 (indicativ pentru durere „minora“ / „ușoară“) au fost de 325 (41,5%) / 35 (4,5%) și comparabila pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 2. Caracteristicile demografice și de bază ale pacientului

Tabelul 2
Notă: Datele prezentate pentru întreaga populație de siguranță (Toate) și pentru ambele grupuri de tratament (OEC vs DIC).

Abrevieri: OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; SD, abaterea standard; NS, semnificativ; BMI, indicele de masa corporala; LAFI, indicele algofunctional Lequesne; PIR, intensitatea durerii în repaus; NRS11, 11 -scala numerică de evaluare in puncte; PIM, intensitatea durerii la miscare.

 Analiza eficacității

Punctul final primar

Scorul LAFI s-a îmbunătățit semnificativ în ​​cadrul ambelor grupuri de tratament la sfarsitul studiului vs valoarea inițială (Tabelul 3). Cu OEC, media scorurilor LAFI ± SD s-a îmbunătățit de la 12,6 ± 2,4 la momentul inițial la 9,1 ± 3,9 la sfârșitul studiului (P <0,001) și cu DIC din
12,7 ± 2.4-9.1 ± 4,2 (p <0,001). Diferențele( in procente) absolute (NRS11) / relative
la sfârșitul studiului vs inițiale, au fost -3.5 ± 4,2 / -27.8 ± 30,8 pentru OEC, comparabile cu cele pentru DIC, cu -3.6 ± 4,3 / -28.3 ± 32,1 (nesemnificativ pentru nici unul dintre parametri). Cu d a lui Cohen de 0,9 pentru OEC și 0,88 pentru DIC, dimensiunile efectelor tratamentului corespunzător sunt mari (de exemplu,> 0,8).

Tabelul 3. Parametrii finali de eficacitate primară

 Tabelul 3

Note: Datele arată scorurile LAFI absolute la momentul inițial vs sfârșitul tratamentului, schimbarile absolute și relative (in procente) față de valoarea inițială, și proporția pacienților cu scoruri moderate LAFI sau mai puțin (de exemplu, ≤7) la momentul inițial vs sfârșitul studiului, ca o analiză de raspuns în ceea ce privește pacienții care raportează o schimbare LAFI relativă față de valoarea inițială de ≥30%, ≥50% sau ≥3 puncte din indicele LAFI( diferența minima importantă clinic) la sfârșitul studiului. Datele furnizate pentru întreaga populație intentionata a fi tratata (Toate) și ambele grupuri de tratament (OEC vs DIC).
Abrevieri: LOCF, ultima observație continuată; OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; LAFI, indicele algofunctional Lequesne; SD, abaterea standard; NS, nu sunt semnificative.


Parcelele forestiere din Figura 2 pentru populațiile ITT și PP arată doar diferențe minore și nesemnificative statistic pentru scorurile LAFI la sfarsitul studiului (P = 0.1379 / 0.2731 pentru analiza ITT / PP). Bazat pe un model de efect fix, diferențele medii (95% CI) pentru populația ITT au fost 0,3125 (-0.1003 la 0.7253) și 0.2662 pentru PP (-0.2098-0.7422). Calculate între-grup diferențele au fost mici și irelevante clinic, așa cum au fost mult sub marjele predefinite de inferioritate de ± 3 și calculul CIs a exclus orice configuratie relevantă între diferențele de grup (ITT 0.7253, PP 0.7422 de), astfel confirmând noninferioritatea până la un interval foarte îngust.

 

Figura 2. OEC vs DIC pe scor LAFI (punctul final primar de eficacitate) pentru șase studii clinice controlate aleatorFigura 2

Note: Comparația (ANCOVA) de eficacitate (mărimea efectului: diferența medie, setul de date LOCF) pentru intenția la tratament (A) și pentru populațiile de protocol (B).
Abrevieri: OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; LAFI, indicele algofunctional Lequesne; ANCOVA, analiza covarianței; LOCF, ultima observație continuată; CI, interval de încredere; D, diferența.

Puncte finale secundare

 In total, 76,4% dintre pacienții tratați cu OEC (n = 266) și 76,8% dintre cei tratați cu DIC (n = 268) au prezentat o îmbunătățire LAFI față de valoarea inițială (Tabelul 3). Proporţiile pacienților care au raportat rate de răspuns LAFI distincte vs valoarea inițială au fost comparabile între cele două grupuri de tratament (a se vedea Figura 3). Un răspuns ≥30% a fost observat pentru 138/143 OEC / DIC pacienți (39.7% / 41%): 82/84 (23,6 / 24,1%) au raportat un răspuns de ≥50% și 38/41 (10,9% / 11,7%) un răspuns de ≥70%. În paralel, proporția de pacienți cu scoruri LAFI ≤7, indicând doar insuficiență OA „minora“ / „ușoară“ a crescut cu 115 la OEC (33%, P <0,001) și pentru cei tratați cu DIC la 117 (33,5%, P <0,001).

 Figura 3. Scorurile indicelui algofunctional Lequesne (LAFI)

 Figura 3

Note: Scorurile la momentul inițial (coloanele negre) vs sfârșitul studiului (coloanele albe, A, B) și ratele corespunzatoare de ameliorare/imbunatatire (C, D) pentru combinația de enzime orale (A, C) vs diclofenac (B, D). Datele prezentate pentru populația cu intenția de a fi tratata.

Analizele regresiei înainte și după dezvoltarea scorurilor LAFI pentru ambele colective de tratament și pentru pacienții ITT (vezi Figura 4) au dezvăluit pentru ambele tratamente o îmbunătățire proporțională: cele mai mari efecte de tratament au fost observate la pacienții cu cea mai mare sarcina OA (scoruri LAFI) la momentul inițial, și efectele tratamentului au scăzut la pacienții cu deficiențe minore. Liniile de regresie pentru scorurile LAFI înainte și după la pacienții tratați cu OEC și DIC erau aproape congruente, așa cum au fost parametrii de regresie corespunzători.

 Figura 4. Diagrame de dispersie și diagrame parcele ale scorurilor indicelui algofunctional Lequesne (LAFI) - (obiectiv final principal de eficacitate) pentru combinația de enzime orale (A) și
diclofenac (B). Baza diagramelor de dispersie pe linia de bază (axa X) vs scorurile LAFI la studiul final (axa Y; panourile din stânga) sau modificări LAFI absolute la sfarsitul studiului vs linia de bază corespunzătoare (Axa Y; panouri de mijloc). Diagramele parcele arată scorurile LAFI la momentul inițial vs sfârșitul studiului. Datele sunt date pentru populația cu intentie de a fi tratata (ITT).Figura 4

Note: Liniile solide sunt linii de regresie; linii punctate separa sectoarele „îmbunătățire“ vs „deteriorare“. ( sectoarele din dreapta jos vs sectoarele din stânga sus pentru diagramele de dispersie de pe partea stângă și sectoarele inferiore vs sectoarele superioare pentru diagramele de dispersie în mijloc)
Abrevieri: SD, deviația standard; CI, interval de încredere.

Proporțiile de pacienți care prezintă un răspuns LAFI semnificativ din punct de vedere clinic
la sfârșitul studiului (de exemplu, cele cu o îmbunătățire egală sau mai mare decât cea MCID corespunzătoare de 3 puncte NRS11 în combinație cu ameliorarea de ≥50% fata de valoarea initiala; vezi Tabelul 4) au fost comparabile pentru OEC (n = 81, 23,3%) și DIC (n = 83, 23,8%, coeficiente de probabilitate [OR 0,97]; P = 0,954).
OA-legata de articulația genunchiului PIR și PIM s-a îmbunătățit în mod semnificativ cu ambele tratamente la sfarsitul studiului vs valoarea inițială (Tabelul 4 și Figura 5). Punctajele medii ± SD a scorurilor NRS11 pentru PIR s-au îmbunătățit pentru OEC / DIC de la 3,9 ± 2,3 / 3,9 ± 2,2 la momentul inițial până la 2,3 ± 2,4 / 2,3 ± 2,2 la sfârșitul studiului (schimbare absolută -1.6 ± 2,3 / -
1,6 ± 2,2 NRS11, schimbare relativă -41% ± 60.5% / - 41% ± 62,8%, mărimea efectului 0,68 / 0,65; vs valoarea initiala P <0,001 pentru ambele grupuri).
Proporțiile de pacienți cu scorurile ≤ 3 NRS11 de intensitate la durere au crescut cu OEC / DIC de la 46% / 47,3% (n = 160/165) la momentul inițial până la 71,8% / 71,9% (n = 250/251) la sfârșitul studiului (P <0,001 pentru ambele tratamente) și ratele de răspuns corespunzatoare de ≥30% și ≥50% au fost de 57,5% / 57,9% (n = 200/202) și 39,9% / 40,1% (n = 139/140), comparabile între ambele grupuri de tratament. Scorurile PIM s-au îmbunătățit de la OEC / DIC 6,4 ± 1,9 / 6,6 ± 1,8 la momentul inițial până la 3,8 ± 2,7 / 3,9 ± 2,5 la sfârșitul studiului (schimbare absolută -2.6 ± 2,6 / -2.7 ± 2,5 NRS11, modificarea relativă -40.6% ± 40,2% / - 40,9% ± 40,6%, dimensiunea efectului 1.01 pentru ambele; vs valoarea initiala P <0,001 pentru ambele tratamente). Procentajul cu scorurile PIM NRS11 ≤3 a crescut de la OEC / DIC 4,9% / 5,2% (n = 17/18) la momentul inițial până la 47,7% / 48,4% (n = 166/169) la sfarsitul studiului (P <0,001 pentru ambele) și ratele de răspuns corespunzator de ≥30% și ≥50% au fost identice: 56.6% / 57% (n = 197/199) și 34,2% / 35,5% (n = 119/124).

 Tabelul 4. Eficacitatea secundară analiza punctului final

 Note: Datele arată scorurile absolute pentru PIR și PIM la momentul inițial vs sfârșitul tratamentului, schimbarile absolute și relative (procente) față de bază, și proporția pacienților cu intensități ale durerii minore (de exemplu, ≤3) la momentul inițial vs sfârșitul studiului, ca o analiza de raspuns cu privire la pacienții care raportează o schimbare PI relativă față de valoarea initiala de ≥30%, ≥50% sau ≥2 puncte NRS11 (diferența minima importantă clinic) la sfârșitul studiului. Datele furnizate pentru întreaga populație cu intentia de a fi tratata (Toate) și ambele grupuri de tratament (OEC vs DIC).
Abrevieri: LOCF, ultima observație continuată; OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; NRS11, 11-scala numerică de evaluare in puncte; PI, intensitatea durerii; SD, abaterea standard; NS, nu sunt semnificative.

Tabelul 4

 

Figura 5. Diagrame cutie reprezentand intensitatea la durere.

Note: Proporția (+ 95% intervale de încredere) pacienților care au înregistrat fie o creștere semnificativă absolută (≥2 NRS11 puncte) sau modificarea relativă (≥30%, ≥50% îmbunătățire) în ceea ce privește intensitatea durerii în repaus (A) sau intensitatea durerii în mișcare (B), la sfârșitul studiului față de momentul de inceput. Datele prezentate sunt pentru populația cu intenție de tratament (ITT) și pacienții tratați cu combinația de enzime orale (OEC, coloane albe) sau cu diclofenac (DIC, coloane negre).
Abreviere: NRS11, -11 puncte pe scară numerică de rating.

Figura 5

 Analize de siguranță

Așa cum se arată în Figura 6 și Tabelul 5, un total de 655 EA au fost înregistrate, dintre care 223 au fost clasificate ca aferente TEAEs la OEC (n = 90) sau DIC (n = 133). În cadrul populației de siguranță, semnificativ mai puțini pacienți tratați cu OEC (n = 55, 14,7%) vs DIC (n = 81, 21,1%) au avut punctul final de siguranta și au raportat cel puțin un TEAE (OR 0,64, 95% CI 0.44 - 0.94; P = 0,021). Două sau mai multe TEAEs au fost raportate cu OEC cu 5,9% (n = 22), comparativ cu 10,4% (n = 40) cu DIC (OR 0,54, 95% CI 0.31-0.92; P = 0,022) și intreruperile tratamentului legate   de TEAE au fost observate la 5,9% dintre pacienții tratați cu OEC (n = 22) față de 10,2%, cu DIC (n = 39, OR 0,55, 95% CI 0.32-0.95; P = 0,03). Analiza detaliată prezentată în Tabelul 5 a arătat că majoritatea pacienților cu TEAEs (15,3%, n = 116) au raportat efecte asociate sistemului GI (in total 162 TEAEs). In total, 72 de pacienti DIC vs 44 pacienți OEC (18,8% vs. 11,7%) au raportat cel puțin o TEAE care afectează sistemul GI (P = 0,007). Disconfortul abdominal a fost unicul raportat ca TEAE si cel cel mai frecvent medicament documentat legat de AE, notat cu OEC / DIC in 3,2% / 8,6% (n = 12/33, P = 0,002), urmat de diaree in 5,6% / 5,2% (n = 21/20, nesemnificativ) și dispepsie în 1,3% / 3,9% (n = 5/15, p = 0,027). In 12 vs trei pacienti DIC
vs pacienți OEC (3,1% vs 0,8%) parametrii de laborator au fost vizibil (P = 0,021), iar șase vs niciun pacient au prezentat cardiovasculare TEAEs (P = 0,015). În general, majoritatea
TEAEs au fost clasificate ca intensitate ușoară (n = 115, 51,6%) sau moderată
(n = 95, 42,6%) și numai 5,8% (n = 13), ca intensitate severa. În toate cazurile, TEAEs s-au recuperat complet, fără nici o contramăsura (n = 123), după întreruperea tratamentului (n = 91),
sau cu ajutorul unui tratament medicamentos de susținere (n = 9).

Figura 6. Diagrame cutie cu efectele la tratament (TEAE).


Figura 6Note: Datele prezentate pentru populația de laborator și pacienții tratați cu combinația de enzime orale (OEC, coloane albe) sau cu diclofenac (DIC; coloane negre).
Abrevieri: CI, interval de încredere; GI, gastro-intestinale; OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac.

Tabelul 5. In general experiența efectelor adverse la tratament (TEAE)Tabelul 5

Notă: Datele prezentate pentru întreaga populație de siguranță (Toate) și ambele grupuri de tratament (OEC vs DIC).
Abrevieri: AE, efect advers; OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; PT, termenul preferat; NS, semnificativ; OC, clasa de organe.

 Analizele de laborator

La prima vedere, evaluarea modificările de laborator legate de tratament au detectat numai diferențe minore ale parametrilor cheie analizati în probele de sânge prelevate de la pacienți la sfârșitul studiului vs cele luate la momentul inițial (vezi Tabelul 6). În general, modificările absolute / relative ± SD vs valoarea inițială calculată pentru hemoglobină (-0,3 ± 0,7 / -1.8 ± 5,3), hematocrit (-0,7 ± 2,5 / -1.6 ± 5,8), și numărul de eritrocite (-0,1 ± 0,5 / -2.2 ± 7,2) au fost egale cu cele găsite pentru AST (1,1 ± 11 / 5,8 ± 23,6), ALT (2,8 ± 10,4 / 14 ± 28,4), și GGT (1,8 ± 11,5 / 8,6 ± 31.1) - nici semnificative, nici clinic relevante. Cu toate acestea, între analizele de grup s-au constatat diferențe semnificative în favoarea tratamentului enzimatic, atât ca proporție de pacienți cu orice agravare (vezi Tabelul 6) precum și gradul de schimbare măsurat la sfarsitul studiului vs valoarea inițială (vezi Figura 7) au fost semnificativ mai mare pentru DIC decât OEC. In detaliu, deteriorarile parametrilor cu OEC / DIC au fost găsite pentru hemoglobină în 21,1% / 83,4% (n = 52/211 pacienți din populația echivalenta de laborator), pentru hematocrit la 17% / 87% (n = 42/220), pentru numarul de eritrocite în 18,2% / 88,5% (n = 45/22), pentru AST în 28,7% / 68,8%
(n = 71/174), pentru ALT în 25,9% / 84,2% (n = 64/213), și pentru GGT în 30% / 64,8% (n = 74/164) (P <0,001 pentru fiecare).
Modificările absolute / relative observate vs valorile inițiale au fost de obicei, mici, dar pentru toate măsurile de laborator evaluate, tratamentul DIC a fost urmat de o scădere semnificativă, cu valori-P variind de la 0,046 pentru GGT, 0.043 pentru AST, și 0,002 pentru ALT până la <0,001 pentru hemoglobină, hematocrit, și numărul de eritrocite, în contrast cu OEC, care nu au prezentat
schimbări semnificative în timp. Modificări absolute (relative) la OEC / DIC fata de vs valorile inițiale au fost pentru AST -0.4 / 2.5 U / L (-2.2% / 14,0%), pentru ALT -0.5 / 6.1 U / L (-2.5% / 30,3%), și pentru GGT -0.9 / 4.5 U / L (-4.3% / 21,7%). In total, 218 pacienti DIC vs 46
pacienți OEC (86,3% vs 18,8%) au prezentat o scădere combinata a hemoglobinei, hematocritului și numărul hematiilor (OR 27.22, 95% CI 16.85-43.97; p <0,001) și 184 vs 70 (72,6% față de 28,2%), o creștere combinată în AST, ALT, și GGT (OR 6,74, 95% CI 4.56-9.97; P <0,001). O deteriorare simultană în oricare dintre cele șase măsuri de laborator menționate mai sus (punctul final principal al acestor analize de laborator) a fost găsită pentru 81 pacienti DIC vs 37 pacienți OEC (32%
vs 15%, OR 2,67, 95% CI 1.73-4.14; P <0,001).

Tabelul 6. Modificări legate de tratament ale parametrilor de laboratorTabelul 6

Note: Datele arată scorurile absolute pentru hemoglobină, hematocrit, numărul de eritrocite, AST, ALT și GGT la momentul inițial vs. sfârșitul tratamentului, modificările (in procente) absolute și relative fata de valoarea initiala, si proporția de pacienți cu orice deteriorare la studiul final fata de valoarea initiala. Datele furnizate pentru întreaga populație de laborator (Toate) și ambele grupuri de tratament (OEC vs DIC).
Abrevieri: LOCF, ultima observație continuată; OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac; SD, abaterea standard; NS, nu sunt semnificative.

Figura 7. Diagrame tip cutie cu schimbarea parametrilorFigura 7

Note: Proporția pacienților (intervale de încredere de 95%) care au prezentat o scădere a hemoglobinei, hematocritului sau eritrocitelor, sau o creștere a AST, ALT sau GGT la sfarsitul studiului vs valoarea initiala. Datele prezentate sunt pentru populația de laborator și pacienții tratați fie cu combinația de enzime orale (OEC, coloane albe) sau cu diclofenac (DIC; coloane negre).
Abrevieri: CI, interval de încredere; GI, gastro-intestinale; OEC, combinație de enzime orale; DIC, diclofenac.

 Eroare sistematica de publicare

Nici o indicație de eroare sistematica de publicare nu a fost găsita pentru studiile incluse în această meta-analiză IPD. Așa cum se arată in diagrama pâlnie în Figura 8, nu a existat nici o dovadă de eroare sau de relație monotonă pozitiva dintre eficacitate și mărimea eșantionului (P-valoare pentru eroare 0.05). Toate cele șase studii incluse au fost localizate în zona definită de către IC 95% și au variat în jurul axei verticale. Nu au fost gasite urme de studii nepublicate, în ciuda unei căutări extinse a registrelor de studii clinice, precum și a listelor de referință cu articole relevante ( „backward snowballing “).

 Figura 8. Diagrama palnie cu intervalele de încredere de 95%
Figura 8
Note: Datele din șase studii controlate aleatoriu 19-24 comparând combinația de enzime orale vs diclofenac în ceea ce privește indicele algofunctional Lequesne: modificări față de momentul inițial (analiza covarianței); mărimea efectului (diferența medie); și setul de date ale ultimei observari efectuate (populatia cu intenție de tratament).

 Discuţie

OA este o boala foarte raspandita si restrictiva cu potențial semnificativ de a amenința calitatea vieții. Durerea și deprecierea funcționării fizice sunt domeniile cheie pentru povara de suferință per ansamblu resimțita de pacienții cu OA a genunchiului44 În plus față de exercițiile fizice și modificări ale stilului de viata, strategiile farmacologice adecvate de gestionare a simptomelor au un impact benefic și clinic relevant asupra durerii, capacitatii funcționale în viața de zi cu zi, și in calitatea generală a vietii.45-47.

Deși adesea caracterizata patologic ca o boală degenerativă primară cu puseuri inflamatorii intermitente cronice, inflamatia cu grad scăzut pare să constituie un aspect important al patologiei OA, necesitând tratamente adecvate și în curs de desfășurare48-49. NSAIDs sunt în principal eficiente în limitarea durerii legate de OA prin capacitatea lor de a reduce inflamația și activitatea prin inhibarea COX2; Cu toate acestea, ele sunt limitate de potențialul lor de a provoca grave efecte secundare gastro-intestinale, cardiovasculare, renale, și alergice,50-54care în total au evoluat în principalii factori de risc ai bolii de a pune viata in pericol, în special la vârstnici, crescand mortalitatea per ansamblu in populatia de pacienti.55Datorită acestui fapt, orientarile actuale in tratamentul OA- recomandă în mod special utilizarea acestor agenți numai la cea mai mică doză (efectivă) și pentru a evita un tratament pe termen lung ori de câte ori este posibil, de facto, limitând utilizarea acestora pentru tratamentul episodic al puseurilor OA tranzitorii.5,9,56,57In timp ce aceste recomandări sunt ușor de înțeles din punct de vedere al siguranței, ele nu iau în considerare nu numai necesitatea fiziopatologica menționata mai sus pentru un tratament antipiretric prelungit pentru a preveni progresia OA, dar, de asemenea, nici cererile legitime ale pacienților pentru tratamente care sunt eficiente, în condiții de siguranță, și bine tolerate.

 În această meta-analiză a IPD de la șase grupuri DIC de studii paralele prospective, dublu-orb, controlate aleator, de pacienți cu OA a genunchiului, tratamentul cu un produs enzimatic oral care conține trei compuși naturali a rezultat într-un beneficiu DIC comparabil în ceea ce privește ambele domenii de eficacitate importante pentru pacientii OA pentru a reduce povara globală a bolii: functionarea fizica si intensitatea durerii. Toate cele șase studii incluse în această meta-analiza IPD au avut un design similar, și au stabilit pacienții eligibili aleatoriu fie la tratamentul cu OEC sau la DIC pentru o durată de 3-12 săptămâni. Grupurile de tratament au fost la fel de echilibrate în ceea ce privește datele demografice ale pacientului și caracteristicile inițiale ale OA. Diferentele efectelor la tratament pentru CIs ITT / PP asupra LAFI - punctul final principal de eficacitate al acestui studiu - a exclus orice relevanta clinica între diferențele de grup (diferența medie ITT / PP 0,3125 / 0.2662 puncte), și a demonstrat noninferioritea ambelor tratamente pana la o marjă foarte îngustă, nu numai pentru populația ITT (0.7253 puncte), dar și pentru populația PP mai conservatoare (0.7422 puncte). Ambele grupuri de tratament au prezentat o ameliorare mai mult de 75% dintre pacienți, atingând o scădere de ≥30% / 50% în plângeri la sfârșitul studiului față de valoarea inițială a 39,7% / 23,6% dintre pacienții cu OEC și în 41% / 24,1% dintre pacienții DIC. În paralel, PIR și PIM s-au îmbunătățit în mod semnificativ pe parcursul ambelor tratamente de studiu, si doua treimi dintre pacientii din ambele grupuri au raportat o ameliorare a PIM mai mare decât MCID pe scala NRS11, folosita ca intensitate a durerii indicând de asemenea, efecte clinice relevante la tratament, chiar mai importante pentru pacienții individuali.

Ambele și DIC si OEC au fost raportate ca prezinta efecte antiflogistice, esențiale nu numai pentru tratamentul acut al episoadelor acute ale OA, dar, de asemenea, importante pentru a reduce progresia bolii in timp.58-60 In timp ce DIC induce activitatea antiinflamatorie în principal prin inhibarea sistemică a COX2,61-63 mecanismele de acțiune ale OEC nu sunt pe deplin înțelese și influentele sale clinice(analgezic, antiedematos, antiinflamator, antioxidant si fibrinolitic) depind probabil de combinația de efecte diferite, propagate prin enzimele sale polifenolice (rutozida) și hidrolitice (bromelaină și tripsina): în timp ce bromelaina scade migrarea neutrofilelor, secreția de citokine proinflamatorii, reduce agregarea plachetelor, și prezintă activități fibrinolitice în dizolvarea cheagurilor de fibrină,64-69 tripsina demonstreaza efecte antioxidante, influențează activarea PAR2, și scade răspunsul inflamatoriu la modele animale și în studiile cu boli respiratorii alergice,70-72 și rutozida flavonoida arată effects.73-76antioxidative, antiinflamatoare și antimicrobiene. Pe baza rezultatelor acestei meta-analize IPD, efectele benefice antiinflamatorii și analgezice ale OEC au fost comparabile cu cele ale DIC, una dintre cele mai prevalente prescrieri NSAIDs pentru OA la nivel mondial, în 2013, responsabila pentru 356 de milioane de doze zilnice definite numai în Germania, corespunzând la ~ 35% din totalul prescripțiilor naționale NSAID germane în acel an.77

In contrast cu eficacitatea lor analgezica si funcționala comparabila, în această analiză grupurile de tratament au contrastat semnificativ în ceea ce privește punctele finale primare de siguranță și de laborator. Numărul TEAEs și procentele de pacienți cu TEAEs au fost semnificativ mai mari cu DIC vs OEC si aproape de doua ori mai multi pacienti DIC au fost afectati de intreruperea prematura TEAEs, în comparație cu cei raportati pentru OEC. Deloc surprinzător, tratamentele TEAEs pentru pacientii cu DIC au afectat cel mai mult sistemul GI și pentru aceasta clasă de organe distincte atât numărul total de (n = 101 vs 61, p <0,001) cat și numărul pacienților afectați (n = 72 vs 44, 18,8% față de 11,7%, p = 0,007) a fost semnificativ mai mare pentru DIC vs OEC. Cu toate acestea, diferente semnificative între grupurile cu DIC vs OEC au fost găsite pentru pacienții afectați de „investigațiile“ TEAEs a claselor de organe (n = 12 vs 3, 3,1% față de 0,8%; p = 0,021) și ale „sistemului cardiac“ (n = 6 vs 0, 1,6%, comparativ cu 0; P = 0,015), subliniind interacțiunile complexe ale inhibării COX cu funcția fiziologică a corpului.

Anomaliile funcției hepatice sunt o altă preocupare in terapia DIC pe termen lung, în special la pacienții vârstnici folosind mai multe tratamente farmacologice pentru a aborda apariția tot mai mare a diferitelor afectiuni. Tratamentul cu DIC, nu cu OEC a fost asociat la majoritatea pacienților cu creșteri notabile și statistic foarte semnificative ale enzimelor cheie ale ficatului AST, ALT și GGT la sfârșitul studiului față de bază. Din punct de vedere clinic, aceste modificări de laborator au fost irelevante în cea mai mare parte pentru fiecare pacient. Cu excepția celor 12 pacienți (3,1%) cu anomalii de laborator clasificate ca TEAEs, modificările de laborator legate de DIC au fost de obicei sub intervalele de referință superioare raportate pentru acești parametrii evaluați, și nici unul dintre pacienti nu au raportat plângeri clinice asociate sugestiv cu insuficiența hepatică. Din acest punct de vedere, aceste diferențe dintre eșantioane observate la pacienți, fără alte descoperiri patologice nu ar ridica, de obicei, nicio problema în viața de zi cu zi. Cu toate acestea, în cadrul populației de pacienți evaluați în timpul acestei meta-analize IPD, efectele de laborator asociate cu DIC au fost foarte raspandite, constante intre parametrii evaluați, și în mod semnificativ diferite de efectele observate cu OEC, generând întrebări critice despre profilul său de siguranță, mai ales în cazul în care durata relativ scurtă a tratamentului (3-12 săptămâni), este luată în considerare. Comparabil, observații mai puțin extinse asupra modificărilor asociate cu DIC ale enzimelor hepatice au fost raportate de către Klein si colaboratorii, care au găsit la sfârșitul tratamentului lor de 6 saptamani cu DIC o creștere medie ± SD ALT de 2,2 ± 8,5 U / L,77 și o analiză de siguranță cumulata a raportat variații medii ± SD de 1,87 ± 13,7 U / L pentru ALT și 2,94 ± 14,3 U / l pentru AST la pacienții vârstnici cu OA tratați cu DIC oral pentru 4-12 weeks.79

Prevalența enzimelor hepatice in studiul nostru a fost semnificativ mai mare decât cele raportate de alții, care au publicat creșteri ale enzimelor hepatice asociate cu DIC la 15% dintre pacienții tratați cronic, 80-82 o creștere de trei ori mai mare decât intervalul de referință superior la 2% -4% dintre pacienți,83 și o hepatotoxicitate relevanta clinic asociata cu DIC la aproximativ șase din 100.000 de utilizatori DIC.84 Acest lucru poate fi explicat prin diferențele dimensiunii eșantionului, proiectul de studiu, și mai ales definirea efectului. În analiza noastră, am numărat fiecare schimbare față de momentul inițial ca un „semnal“ (indiferent de amploarea acestuia), în timp ce alții au preferat să numere numai creșterile dincolo de limita superioară de referință. Patogeneza hepatotoxicității induse de DIC nu este încă pe deplin înțeleasa; cu toate acestea, o combinație de efecte toxice directe (cauzate de metabolitii DIC) și o toxicitate indirectă (cauzata de procesele inflamatorii), s-a sugerat ca fiind responsabila pentru modelul hepatocelular al leziunii hepatice observate cu DIC.85 În ciuda relevanței lor subclinice, modificările cele mai consistente si extrem de răspândite ale enzimelor hepatice detectate în această meta-analiză IPD ca urmare a tratamentului pe termen scurt- intermediar cu DIC trebuie să fie luate ca un semnal de avertizare ca hepatotoxicitatea indusa de NSAID crește cu vârsta și împrejurarea că NSAIDs sunt prescrise tot mai intens, mai ales în rândul pacientilor vârstnici.86,87

Observarea unei scăderi asociată cu DIC a hemoglobinei, hematocritului și numărul hematiilor poate fi explicate ca si corelatie de laborator ale leziunilor mucoasei intestinului asociat tratamentului și pierderea de sânge ulterioara prin intermediul sistemului GI. Prevalența și excesul de modificări au fost comparabile cu cele raportate de Roth și Fuller în studiile lor privind siguranța DIC în OA.79,88 Pierderea sangelui subclinic GI este o consecinta comuna a tratamentului cu NSAID, și predominant nu este cauzată de efectele NSAID asupra tractului GI superior, ci mai degrabă de efectele secundare topice în intestinul subțire, unde circulația enterohepatică a NSAIDs crește expunerea lor spre mucoasa epiteliu.89-91 Consecințele dovedite sunt inflamații ale mucoaselor, reducerea fluxului sanguin, leziuni epiteliale, leziuni ale mucoasei, creșterea permeabilității la nivelul mucoaselor , malabsorbție, pierderea de proteine, si pierderea de sange(cu o scădere asociată a hemoglobinei), raportate pentru mai mult de 50% dintre pacienții tratați cu NSAIDs sau cu doze mici de aspirina.92-94 Importanta clinică a acestor NSAIDs asociate TEAEs sunt slab caracterizate pe partea inferioara a tractului gastrointestinal în comparație cu cele ale tractului superior; cu toate acestea, ele nu trebuie subestimate, deoarece studiile au raportat o mortalitate similară sau chiar mai mare pentru complicațiile apărute din tractul inferior cand au fost comparate cu cele ale tractului GI superior. 95, 96 In prezent, mijloace eficiente de prevenire a leziunilor intestinale asociate NSAID nu sunt disponibile. Prin urmare, pe baza datelor disponibile în prezent, tratamentul cu un agent la fel de eficace, dar in mod semnificativ mai bine tolerat, cum ar fi OEC, pare a fi o alternativa rezonabila pentru pacientii cu OA care au nevoie de terapie anti-inflamatoare.

Limitări

Una dintre limitarile majore ale acestei meta-analize IPD a fost lipsa unui grup placebo adecvat. Ca urmare a faptului ca doar unul dintre aceste șase studii incluse în acest raport conținea date24 placebo, adunarea unui grup reprezentativ de pacienti placebo pentru compararea efectelor la tratament a fost imposibil. În prezent, o analiză triplă potrivita (OEC vs DIC, comparativ cu placebo) este programata pentru a obține o perspectivă mai mare în eficacitatea și tolerabilitatea OEC și DIC, comparativ cu placebo, dar analizele nu sunt încă terminate si rezultatele vor fi publicate mai târziu. Cu toate acestea, rezultatele de eficacitate raportate pentru DIC - un NSAID bine stabilit si prescris pentru tratamentul cu OA - au fost în conformitate cu aceste date publicate pentru activitatea sa în studiile clinice controlate cu placebo și nu au dat nici un motiv de îngrijorări serioase cu privire la o supraestimare relevantă sau inadecvată a efectelor tratamentului.

O altă problemă critică este lipsa evidentă de date pe termen lung. Datele prezentate indică o eficacitate echivalentă și un profil de siguranță / tolerabilitate superior a OEC vs DIC pentru o perioadă de tratament de până la 12 săptămâni, și sugerează efecte comparabile cu efecte repetate și în curs la o utilizare prelungită.

Cu toate acestea, lungimile moderate ale studiilor incluse OEC nu dau nicio doveda formala pentru o eficacitate sustinuta comparabila cu DIC dincolo de o durată de tratament de 12 săptămâni, nici pentru menținerea unui profil de siguranta si tolerabilitate superioară celei cu DIC. În timp ce unele date susțin utilizarea pe termen lung în condiții de siguranță și eficacitate a OEC pentru perioade de până la 1-5 ani, numărul de studii este limitat, iar pacienții înrolați au suferit de condiții diferite de boală (de exemplu, artrita reumatoidă, scleroza multiplă), incomparabile cu OA.97-99 Din cauza asta, studii adecvate care sa evalueze utilizarea repetată și pe termen lung sunt necesare pentru a confirma dacă OEC pe o perioada extinsa este o alternativă adecvată la DIC pentru adulții care suferă de OA.

Concluzie

Aceasta este prima meta-analiza IPD de cumulare a datelor la nivel de pacient cu privire la eficacitatea, tolerabilitatea și siguranța OEC vs DIC la populatia adulta care suferă de OA. Rezultatele obținute de la șase studii clinice controlate cu durata de 3-12 săptămâni au demonstrat pentru ambele grupuri de tratament o eficacitate comparabila si o îmbunătățire relevantă clinic cu privire la durerile articulatiei genunchiului si restricțiile legate de durere a functionarii in viata de zi cu zi. OEC a prezentat un profil de siguranță semnificativ superior față de DIC, caracterizat printr-o prevalență mai scăzută a TEAEs, mai puțini pacienți afectați de TEAEs, și mai puține întreruperi de tratament asociate cu TEAE . În plus, evaluarea de laborator a datelor din probele de sânge prelevate la momentul inițial și la studiul final nu a aratat practic nici o schimbare asociata cu OEC, în timp ce tratamentul cu DIC a fost urmat de modificări ale enzimelor hepatice cheie în ~ 72,6% și in parametrii de sânge în ~ 86,3% dintre pacienți . Acest profil general superior de risc-beneficiu califică OEC nu numai ca o alternativă la tratamentul OA cu DIC și a altor NSAIDs la pacienții cu risc mare, dar, de asemenea, ca o optiune sigura si eficace pentru managementul de zi cu zi a durerii articulare asociate OA.

Declaratie de recunostinta

Conceptul pentru această meta-analiză a fost elaborat de Institutul de Stiinte Neurologice, Algeziologie, și Pediatrie, în numele Asociației Germane a Durerii (Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin [DGS]) și a Ligii Germane a Durerii (Deutsche Schmerzliga [DSL]). Studiile originale au fost realizate de către organizațiile de cercetare independente și sponsorizate de Mucos Pharma, Germania. Nici sponsorul studiilor originale, nici oricare dintre angajații săi nu au exercitat nicio influență asupra conducerii studiului, nici pe analize, interpretarea și publicarea rezultatelor.

Dezvăluire

MAU, GHHMS, si RW sunt medici și sunt independenti de orice relație financiară semnificativă / relevantă sau de orice altă natura cu sponsorul, cu excepția rambursărilor minore pentru conferinte ocazionale sau taxe de consultanță. UE este CEO-ul unei agenții de consultanță independente. Autorii nu raporteaza alte conflicte de interese.

 Bibliografie

1.

 

Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteoartrita: o actualizare cu relevanță pentru practica clinică. Lancet. 2011;377:2115–2126.

2.

 

Pereira D, Peleteiro B, Araújo J, Branco J, Santos RA, Ramos E. Efectul asupra definiției osteoartritei estimări ale prevalenței și incidenței: o analiza sistematica.Cartilajul Osteoartritei. 2011;19:1270–1285.

3.

 

Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor. Osteoartrita (OA). 2015. Valabil la: http://www.cdc.gov/arthritis/basics/osteoarthritis.htm. Accesat 30 ianuarie, 2016.

4.

 

Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR recomandări 2003: o abordare bazată pe dovezi pentru gestionarea osteoartritei genunchiului: raport al unui grup de lucru al Comitetului Permanent pentru Studii Clinice Internaționale, inclusiv Studii Terapeutice (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003;62:1145–1155.

5.

 

Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. Colegiul American de Reumatologie 2012 recomandari pentru utilizarea terapiilor nefarmacologice și farmacologice in osteoartrita de mana, șold și genunchi. Arthritis Care Res. 2012;64:465–474.

6.

 

Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. recomandări OARSI pentru gestionarea osteoartritei soldului si a genunchiului, partea I: evaluare critică a ghidurilor de tratament existente și analiza sistematica a probelor de cercetare curente Osteoarthritis Cartilage. 2007;15:981–1000.

7.

 

Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. recomandări OARSI pentru gestionarea osteoartritei soldului si a genunchiului, partea II: OARSI bazate pe dovezi, principii directoare experte. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16:137–162.

8.

 

Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al. recomandări OARSI pentru gestionarea osteoartritei soldului si a genunchiului, partea III: modificari in evidenta ca urmare a up-datarii sistematice cumulative a cercetarii publicate in ianuarie 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18:476–499.

9.

 

McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. linii directoare OARSI pentru gestionarea nechirurgicală a osteoartritei genunchiului. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22:363–388.

10.

 

Centrul National de Colaborare pentru Afectiuni Cronice. Osteoartrita:Ghiduri clinice nationale pentru managementul si ingrijirea adultilor. Londra: Colegiul Regal al Medicilor; 2008.

11.

 

Institutul National pentru Sanatate si Ingrijirea de Excelenta. Osteoartrita: Îngrijire și administrare Londra: NICE; 2014.

12.

 

Moore N. Comprimate de Diclofenac de potasiu 12.5 mg pentru o durere ușoară până la moderată și febră: o revizuire a farmacologiei sale, eficacitatii și siguranței. Clin Drug Investig. 2007;27:163–195.

13.

 

Moore N, Charlesworth A, Van Ganse E, et al. Factorii de risc pentru efectele adverse la consumatorii de droguri analgezice: rezultatele din studiul de Durere. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12:601–610.

14.

 

Moore N, Van Ganse E, Le Parc J, et al. Paracetamolul, Aspirina si Ibuprofenul Noul studiu de tolerabilitate.La scara larga, studiu clinic controlat aleator a comparat tolerabilitatea aspirinei, ibuprofenului și paracetamolului pentru analgezie pe termen scurt. Clin Drug Investig. 1999;18:89–98.

15.

 

Schaffer D, Florin T, Eagle C, et al. Risc de efecte gastro-intestinale grave legate de NSAID în timpul expunerii pe termen lung: o revizuire sistematica. Med J Aust. 2006;185:501–506.

16.

 

Singh G, Wu O, Langhorne P, Madhok R. Risc de infarct miocardic acut cu medicamente non-steroidiene anti-inflamatoare neselective: o meta-analiză. Arthritis Res Ther. 2006;8:R153.

17.

 

Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Toxicitate gastro-intestinala a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. N Engl J Med. 1999;340:1888–1899.

18.

 

Singer F, Oberleitner H. Ein Beitrag zur medikamentösen Therapie der aktivierten Arthrose. Zur Effektivität eines Enzymgemisches vs. Diclofenac [Terapia medicamentoasă a artrozei activata: eficacitatea cu privire la un amestec enzimatic comparativ cu diclofenac]. Wien Med Wochenschr. 1996;146:55–58. German.

19.

 

Singer F, Singer C, Oberleitner H. Phlogenzym versus diclofenac in tratamentul osteoartritei active a genunchiului: un studiu controlat aleator, dublu-orb, prospectiv. Int J Immunother. 2001;17:135–141.

20.

 

Akhtar NM, Naseer R, Farooqi AZ, Aziz W, Nazir M. Amestec de enzime orale, comparativ cu diclofenac in tratamentul osteoartritei genunchiului: un studiu controlat aleator, dublu-orb, prospectiv.Clin Rheumatol. 2004;23:410–415.

21.

 

Klein G, Kullich W. Tratamentul pe termen scurt a osteoartritei dureroase a genunchiului cu enzime orale: un studiu controlat aleator, dublu-orb, comparativ cu diclofenac. Clin Drug Investig. 2000;19:15–23.

22.

 

Herrera EG. Phlogenzym în tratamentul unei gonartrite dureroase monoarticular: eficacitate si toleranta. 1998. Available from: http://www.wobenzym.cz/cdweb/mucos/pittompg.htm. Accessed June 12, 2016.

23.

 

Roth SH, Stauder GM. Terapia orala cu enzime (Phlogenzym) in osteoartrita: studiu comparativ pe termen lung împotriva diclofenac. Poster presented at: 65th Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology; November 11–15, 2001; San Francisco, CA.

24.

 

Bolten WW, Glade MJ, Raum S, Ritz BW. Siguranța și eficacitatea unei combinații de enzime in gestionarea durerii la osteoartrita genunchiului la adulți: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Arthritis 2015;2015:251521.

25.

 

Uniunea Internațională de Biochimie. Comitetul pentru Nomenclatură: Nomenclator Enzime. Londra: Presa Academica; 1984.

26.

 

OCR Systeme GmbH. FormPro 3.0: Captura de date din formulare și chestionare. Valabil la: http://www.ocr-systeme.de/english/formpro. Accesat 12 iunie, 2016.

27.

 

Administratia US pentru Alimente si Medicamente. Orientare pentru industrie: programe de dezvoltare clinica pentru medicamente, dispozitive și produse biologice destinate pentru tratamentul osteoartritei (OA). 1999. Valabil la: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071577.pdf. Accesat 12 iunie, 2016.

28.

 

Agenția Europeană pentru Medicamente. Orientare privind investigarea clinică a produselor medicamentoase utilizate în tratamentul osteoartritei. 2010. Valabil la: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003440.pdf. Accesat 12 iunie, 2016.

29.

 

Lequesne MG. Indicii algofunctionali pentru osteoartrita de sold si genunchi. J Rheumatol. 1997;24:779–781.

30.

 

MedDRA [website de pe internet]. Valabil la: http://www.meddra.org. Accesat 16 ianuarie, 2016.

31.

 

Bellamy N, Carr A, Dougados M, Shea B, Wells G. Spre o definiție a „diferenței“ în osteoartrita. J Rheumatol. 2001;28:427–430.

32.

 

Tubach F, Ravaud P, Baron G, et al. Evaluarea modificărilor relevante clinic in rezultatele raportate de pacient in osteoartrita de genunchi si sold: îmbunătățire minim importantă din punct de vedere clinic. Ann Rheum Dis. 2005;64:29–33.

33.

 

Engels JM, Diehr P. mputarea datelor longitudinale lipsă: o comparație a metodelor. J Clin Epidemiol. 2003;56:968–976.

34.

 

McKnight PE, McKnight KM, Sidani S, Figueredo AJ. Date lipsă:O introducere amabila. New York: Guilford Press; 2007.

35.

 

Demirtas H, Hedeker D. O strategie de deducere a datelor ordinale longitudinale incomplete. Stat Med. 2008;27:4086–4093.

36.

 

Holm S. O procedura de testare multipla secventiala simpla. Scand Stat Theory Appl. 1979;6:65–70.

37.

 

Gail M, Simon R. Testarea interacțiunilor calitative dintre efectele benefice ale tratamentului și subgrupuri de pacienți. Biometrie. 1985;41:361–372.

38.

 

Hedges LV, Olkin I. Metode statistice pentru meta-analiza. Orlando: Academic Press; 1985.

39.

 

DerSimonian R, Laird N. Meta-analiza în studiile clinice. Control Clin Trials. 1986;7:177–188.

40.

 

DerSimonian R, Laird N. Meta-analiza în studiile clinice revizuite. Contemp Clin Trials. 2015;45:139–145.

41.

 

Light RJ, Pillemer DB. Rezumând: Stiinta de Revizuire a Cercetarii. Cambridge (MA): Harvard University Press; 1984.

42.

 

Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Eroare sistemica în meta-analiza detectata printr-un test simplu,grafic. BMJ. 1997;315:629–624.

43.

 

Sterne JA, Egger M. Diagrame pâlnie pentru detectarea erorii în meta-analiza: orientări privind alegerea axei. J Clin Epidemiol. 2001;54:1046–1045.

44.

 

Moskowitz RW. Povara artrozei: aspecte clinice si de calitate a vieții. Am J Manag Care. 2009;15:S223–S229.

45.

 

Guccione AA, Felson DT, Anderson JJ, et al. Efectele condițiilor medicale specifice cu privire la limitările funcționale ale bătrânilor din studiul Framingham. Am J Public Health. 1994;84:351–358.

46.

 

Jordan J, Luta G, Renner J, Dragomir A, Hochberg M, Fryer J. Durerile de genunchi si gravitatea osteoartritei la genunchi la un handicap de activitate specific auto-raportat: proiectul de Osteoartrita din Districtul Johnston. J Rheumatol. 1997;24:1344–1349.

47.

 

van Dijk GM, Veenhof C, Schellevis F, et al. Comorbiditatea, limitarile in activitati si dureri la pacientii cu osteoartrita de sold sau genunchi. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:95.

48.

 

Spector TD, Hart DJ, Nandra D, et al. Creșteri de nivel scăzut în serul proteinei C reactivă sunt prezente in osteoartrita precoce a genunchiului și prezic boala progresiva. Arthritis Rheum. 1997;40:723–727.

49.

 

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Abramson SB. Osteoartrita, o boală inflamatorie: implicații potențiale pentru selectarea de noi ținte terapeutice. Arthritis Rheum. 2001;44:1237–1247.

50.

 

Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR. Selectivitatile pentru medicamentele nesteroide pentru ciclooxigenaza-1, mai degrabă decât ciclooxigenaza 2 sunt asociate cu toxicitatea gastro-intestinală umană: o analiză in vitro pe deplin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:7563–7568.

51.

 

Sycha T, Gustorff B, Lehr S, Tanew A, Eichler HG, Schmetterer L. Un model de durere simplu pentru evaluarea efectelor analgezice ale NSAIDs la subiecții sănătoși. Br J Clin Pharmacol. 2003;56:165–172.

52.

 

Chen YF, Jobanputra P, Barton P, et al. Ciclooxigenaza-2 medicamente selective non-anti-inflamatoare nesteroidiene (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib și lumiracoxib) pentru osteoartrita si artrita reumatoida: o revizuire sistematică și o evaluare economică. Health Technol Assess. 2008;12:1–278, iii.

53.

 

Niculescu L, Li C, Huang J, Mallen S. Analiza grupată a tolerabilității GI a 21 studii clinice de celecoxib și de NSAIDs neselective. Curr Med Res Opin. 2009;25:729–740.

54.

 

Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risc de efecte cardiovasculare asociate cu inhibitori COX-2 selectivi. JAMA. 2001;286:954–959.

55.

 

Nüesch E, Dieppe P, Reichenbach S, Williams S, Iff S, Jüni P. Toate cauzele si bolile specifice de mortalitate la pacientii cu osteoartrita de genunchi sau sold: studiu bazat pe un grup din populatie. BMJ. 2011;342:d1165.

56.

 

Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: o actualizare pentru clinicieni: o declaratie stiintifica de la Asociatia Americana a Inimii. Circulation. 2007;115:1634–1642.

57.

 

Altman RD. Considerații practice pentru managementul farmacologic al osteoartritei. Am J Manag Care. 2009;15:S236–S243.

58.

 

Mazourov VI, Lila AM, Klimko NN, Raimuev KV, Makulova TG. Eficacitatea terapiei sistemice enzimatice în tratamentul artritei reumatoide. Int J Immunother. 1997;13:85–91.

59.

 

Friedrich F. “Therapie der chronischen Adnexitis: Diclofenac oder Enzyme? Randomisierte doppelblinde Parallelgruppenstudie gegen Diclofenac. Allgemeinarzt. 1993;17:1061–1064.

60.

 

Lackovic V, Rovensky J, Horvathová M, Malis F. Producția de interferon în întregi culturi de sânge de la voluntari și pacienți cu artrită reumatoidă după medicația cu enzime orale. Int J Immunother. 1997;13:159–165.

61.

 

Vane JR. Inhibarea sintezei de prostaglandine ca mecanism de acțiune pentru medicamente ca aspirina. Nat New Biol. 1971;231:232–235.

62.

 

Vane JR, Botting RM. Noi descoperiri în modul de acțiune al medicamentelor anti-inflamatorii. Inflamm Res. 1995;44:1–10.

63.

 

Vane JR, Botting RM. Mecanismul de acțiune al medicamentelor anti-inflamatoare nesteroidiene. Am J Med. 1998;104:S2–S8.

64.

 

Livio M, Bertoni MP, DeGaetano G. Efectul bromelainei asupra nivelului de fibrinogen, complex de factori ai protrombinei și agregarea trombocitelor: un raport preliminar. Drugs Exp Clin Res. 1978;4:49–53.

65.

 

Metzig C, Grabowska E, Eckert K, Rehse K, Maurer HR. Proteazele de bromelaină reduc agregarea trombocitelor umane in vitro, adeziunea la celulele endoteliale la bovine și formarea de trombi în vasele de șobolani in vivo. In Vivo. 1999;13:7–12.

66.

 

Maurer HR. Bromelaina: biochimie, farmacologie si uz medical. Cell Mol Life Sci. 2001;58:1234–1245.

67.

 

Braun JM, Schneider B, Beuth HJ. Utilizare terapeutică, eficacitatea și siguranța enzimei ananas proteolitică Bromelain-POS® la copiii cu sinuzită acută în Germania. In Vivo. 2005;19:417–421.

68.

 

Fitzhugh DJ, Shan S, Dewhirst MW, Hale LP. Tratamentul cu Bromelaina scade migrarea neutrofilelor la locul inflamației. Clin Immunol. 2008;128:66–74.

69.

 

Onken JE, Greer PK, Calingaert B, Hale LP. Tratamentul cu Bromelaina scade secreția de citokine pro-inflamatorii si chemokine de biopsii de colon. In Vitro Clin Immunol. 2008;126:345–352.

70.

 

McLean PG, Aston D, Sarkar D, Ahluwalia A. Activarea receptorului de Proteaza - cauzează vasodilatarea coronariană ca EDHF: conservare selectivă în leziunile de ischemie / de reperfuzie - implicarea produselor de lipoxigenază, receptori VR1, și C-fibre. Circ Res. 2002;90:465–472.

71.

 

Reed CE, Kita H. Rolul activării proteazei in cazul inflamației în bolile respiratorii alergice. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:997–1008.

72.

 

Neumayer C, Fügl A, Nanobashvili J, et al. Tratamentul enzimatic combinat și antioxidativ reduce leziunea de ischemie-reperfuzie în mușchiul scheletic de iepure. J Surg Res. 2006;133:150–158.

73.

 

Pagonis C, Tauber AI, Pavlotsky N, Simons ER. Insuficiența flavonoidului la răspunsul de neutrofile. Biochem Pharmacol. 1986;35:237–245.

74.

 

Kuo SM. Prevenirea cancerului: dovezi și mecanism potențial. Crit Rev Oncog. 1997;8:47–69.

75.

 

Bazzano LA, He J, Ogden LG, et al. Consumul de fructe si legume si riscul de boli cardiovasculare la adultii din SUA: primul studiu epidemiologic national de sanatate si nutritie. Am J Clin Nutr. 2002;76:93–99.

76.

 

Lotito SB, Frei B. Consumul de alimente bogate în flavonoide și creșterea capacității antioxidante plasmatice la om: cauza, consecinta sau epifenomen? Free Radic Biol Med. 2006;41:1727–1746.

77.

 

Böger RH, Schmidt G. Antirheumatika und Antiphlogistika. In: Schwabe U, Paffrath D, editors. Arzneiverordnungs – Report 2014. Heidelberg: Springer; 2014.

78.

 

Klein G, Kullich W, Schnitker J, Schwann H. Eficacitatea și toleranța unei combinații de enzime pe cale orala in osteoartrita dureroasa de sold: un studiu dublu-orb, randomizat, studiu care a comparat enzimele orale cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene antiinflamatoare. Clin Exp Rheumatol. 2006;24:25–30.

79.

 

Roth SH, Fuller P. Analiza siguranței grupată a soluției topice de diclofenac de sodiu 1,5% (g / g) în tratamentul osteoartritei la pacienții cu vârsta de 75 ani sau mai în vârstă. Clin Interv Aging. 2012;7:127–137.

80.

 

Ciccolunghi SN, Chaudri HA, Schubiger BI, Reddrop R. Raport cu privire la un studiu de tolerabilitate pe termen lung de până la doi ani, cu diclofenac de sodiu (Voltaren). Scand J Rheumatol Suppl. 1978;22:86–96.

81.

 

Grossner T, Smyth EM, Fitzgerald GA. Agenți analgezici, anti-inflamatorii, antipiretici: farmacoterapia de gută. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollman BC, editors. Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2011:959–1004.

82.

 

Lewis JH, Stine JG. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și antagoniști ai receptorilor leukotriene: patologie și prezentarea clinică a hepatotoxicității. In: Kaplowitz N, DeLeve LD, editors. Drug-Induced Liver Disease. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier; 201:370–402.

83.

 

Laine L, Goldkind L, Curtis SP, Connors LG, Yanqiong Z, Cannon CP. Cat de des intalnita este asocierea diclofenacului in leziunile hepatice? Analiza a 17,289 pacientii cu artrita intr-un studiu clinic prospectiv pe termen lung. Am J Gastroenterol. 2009;104:356–362.

84.

 

de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, García Rodríguez LA. Leziuni hepatice acute și relevante clinic induse de medicamente: un studiu de caz pe baza populației. Br J Clin Pharmacol. 2004;58:71–80.

85.

 

Aithal GP, Day CP. Hepatotoxicitate indusă de medicamente nonsteroidale anti-inflamatoare. Clin Liver Dis. 2007;11:563–575.

86.

 

Comisia Societatii Americane de Geriatrie privind managementul farmacologic al durerii persistente la persoanele in varsta. managementul farmacologic al durerii persistente la persoanele in varsta. J Am Geriatr Soc. 2009;57:1331–1346.

87.

 

Jones R. Prescrierea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: trecut, prezent și viitor. Am J Med. 2001;110(1A):4S–7S.

88.

 

Roth SH, Fuller P. Soluție topică de diclofenac comparata cu diclofenacul oral: o analiză de securitate grupată. J Pain Res. 2011;4:159–167.

89.

 

Lichtenberger LM. Proprietățile hidrofobe de barieră ale mucusului gastro-intestinal. Annu Rev Physiol. 1995;57:565–583.

90.

 

Lichtenberger LM. Unde este dovada că inhibarea ciclooxigenazei este cauza principala ca medicamentele (NSAID) antiinflamatoare nesteroidiene au indus leziuni gastro-intestinale? Topicul leziunilor revizuit. Biochem Pharmacol. 2001;61:631–637.

91.

 

Smecuol E, Bai JC, Sugai E, et al. Răspunsurile permeabilității gastrointestinale acute la diferite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene antiinflamatoare. Gut. 2001;49:650–655.

92.

 

Laine L, Connors LG, Reicin A, et al. Efecte clinice gastro-intestinale grave mai mici cu utilizarea NSAID sau coxib. Gastroenterologie. 2003;124:288–292.

93.

 

Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG. Endoscopie video cu capsula pentru a evalua prospectiv o leziune mica a intestinului cu celecoxib, naproxen plus omeprazol, și placebo. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133–141.

94.

 

Smecuol E, Sanchez MI, Suarez A, et al. Doze mici de aspirina afecteaza mucoasa intestinului: rezultatele unui studiu pilot cu o evaluare multidimensională. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:524–529.

95.

 

Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois RW. Revizuirea sistematică: cele mai mici efecte adverse gastro-intestinale a medicamentelor non-steroidiene anti-inflamatorii. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:751–767.

96.

 

Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, et al. Tendințele de timp și impactul sângerării gastro-intestinale superioare și inferioare și perforația în practica clinică. Am J Gastroenterol. 2009;104:1633–1641.

97.

 

Klein G, Kullich W, Schwann H. Studiu dublu-orb a unui tratament enzimatic comparativ cu aur pe cale orala in poliartrita reumatoida. Clinicum. 1995:2–8.

98.

 

Kovalenko VB, Shuba NM, Golovatskiy IV, Bortkevich OP, Yasinskaya VA. Estimarea eficacității terapiei de bază a artritei reumatoide, pe baza terapiei sistemice de enzime: rezultatele monitorizării de cinci ani. Int J Immunother. 2001;17:129–133.

99.

 

Páz A, Zaborski J, Kruszewska-Ozimowska J, Członkowski A, Członkowska A. Analiza periferica a imunoterapiei leucocitelor din sânge în timpul tratamentului oral enzimatic hidrolitic la pacienții cu scleroză multiplă. Int J Immunother. 2002;18:13–19.

User Rating: 0 / 5

Star InactiveStar InactiveStar InactiveStar InactiveStar Inactive
Baerwald et al., 1999 a efectuat un studiu clinic randomizat, controlat pe 40 pacienţi cu spondilită anchilozantă. Jumătate dintre pacienţi au utilizat TES, a doua jumătate de pacienti a utilizat indometacin.
In studiu a fost comparat scorul; durerea şi modificările markerilor biochimici. Instalarea efectului therapeutic a TES de proba a fost stabilit la sfarsitul anului, un studiu mai lent, dar cu toate acestea s-a dovedit mult mai eficient decat terapia cu indometacin, medicament antiinflamator nesteroidean.
Pentru un efect terapeutic mai rapid este eficienta combinarea TES cu analgezice sau AINS.
In cadrul unui studiu dublu-orb (Baerwald, 1999) a evaluat eficacitatea si tolerabilitatea preparatului enzimatic cu compoziţia: 100 mg pancreatina, 60 mg papaină, 45 mg bromelina, 10 mg lipaza, 24 mg tripsina, 1 mg chemotripsina comparativ cu indometacin în tratamentul spondilitei anchilozante.

User Rating: 0 / 5

Star InactiveStar InactiveStar InactiveStar InactiveStar Inactive
Sub acest nume sunt incluse manifestarile extra-articulare ale patogenezei inflamatorii sau imunopatologice, cum ar fi: tendinite, tendomiozite, tendopatii, bursopatie, periartropatie, entezite şi entezopatii. Tratamentul acestor boli are o lungă tradiţie de utilizare a terapiei cu enzime sistemice, publicandu-se mai multe lucrări la aceasta tema. (Hörgerová, 1983, Vogler, 1991).
Uffelmann, 1990 intr-un studiu prospectiv multicentric, dublu-orb pe 424 pacienti, timp de opt saptamani a comparat efectul medicamentului Wobenzym, preparat enzimatic combinat (tripsina 24 mg, 45 mg bromelaina, papaina 60 mg) cu placebo. Scorul total a indicilor monitorizati a fost semnificativ mai bun în grupul tratat cu preparatul enzimatic Wobenzym decât în grupul de control.

User Rating: 0 / 5

Star InactiveStar InactiveStar InactiveStar InactiveStar Inactive
Osteoartrita (denumita în continuare artrita) reprezinta una dintre cele mai comune boli ale sistemului locomotor. Aproximativ jumătate din populaţia în vârstă (mai sus de patruzeci ani) poate detecta semne radiologice a articulaţiilor, caracteristice bolii degenerative specifice acestei maladii. Pentru unii pacienti cu artrita, care poate aparea dupa diverse forme de iritare secundara la o reactie inflamatorie, fiind caracterizata de temperatura crescuta la palpare, durere şi inflamare a ţesuturilor moi, eventual transpiratie etc. O astfel de artrita este de obicei asociata cu limitări semnificative functionale in articulatiile afectate.
Utilizarea TES în tratamentul bolilor degenerative comune a fost trecuta in baza de date clinice, experienţa de muncă in 1983 Hörgerové si 1989 Singer etc.
Singer în 1997 a publicat rezultatele unui studiu randomizat, dublu-orb pe 80 pacienţi cu gonartroza activata. Jumătate dintre pacienţi au utilizat Wobenzym a cate 4x7 drj./zi si alta jumătate a utilizat diclofenac, medicament antireumatic a cate 2x50 mg/zi. Tratamentul a durat cinci saptamani. Evaluarea finală a arătat, că tratamentul cu Wobenzym şi AINS au un efect terapeutic echivalent, efecte secundare practic nu au fost semnalate.

User Rating: 0 / 5

Star InactiveStar InactiveStar InactiveStar InactiveStar Inactive
Rovensky in 1993 a publicat rezultate convingatoare a experienţei clinice cu enzime sistemice în terapia RA (inclusiv la minori). A fost folosit tratamentul cu Wobenzym, ciclosporină şi sulfasalazină şi după 12 luni s-a constatat îmbunătăţirea subiectiva faţă de: indicele Ritchie, viteza de sedimentare a hematiilor şi concentraţiile de complexe imune (IC). De asemenea la mai mulţi pacienţi s-a redus titrul de factor reumatoid.
Un alt studiu în care Wobenzym a fost administrat în asociere cu metotrexat a demonstrat o rezoluţie mult mai rapidă a rigiditatii de umflare dimineaţa şi îmbunătăţire a indicelui Lee. De asemenea grupul de control (tratat cu AINS şi metotrexat) a înregistrat reducerea semnificativă a ratei de sedimentare a hematiilor şi IgG. Inducerea mai uşor a remisiei clinice şi de laborator a permis de a reduce doza de metotrexat în jumătate (Sizjakina, 1997).